Èãðà íà÷èíàåòñÿ ñ âîñïîìèíàíèé ãëàâíîãî ãåðîÿ Âèòî Ñêàëåòòà î ñâîåé æèçíè. Îí ðîäèëñÿ íà Ñèöèëèè â 1925 ãîäó â áåäíîé ñåìüå. Ñïóñòÿ íåñêîëüêî ëåò, îòåö Âèòî ñìîã çàðàáîòàòü íà áèëåò äî Àìåðèêè è ñåìüÿ ïåðååõàëà â Ýìïàéð-Áýé. Îäíàêî â ñòðàíå êàê ðàç áûë ðàçãàð Âåëèêîé äåïðåññèè (ýêîíîìè÷åñêîãî êðèçèñà), ïîýòîìó ñèòóàöèÿ íà ðûíêå òðóäà áûëà íåíàìíîãî ëó÷øå, ÷åì íà ðîäèíå.
Ãëàâíûé ãåðîé çíàêîìèòñÿ ñ Äæî Áàðáàðî. Îíè ñòàíîâÿòñÿ äðóçüÿìè è âìåñòå ïûòàþòñÿ çàðàáîòàòü äåíåã, è ÷àñòî — íå÷åñòíûìè ñïîñîáàìè. Îäíàæäû, êîãäà Âèòî óæå áûëî 18 ëåò, îí âìåñòå ñ Äæî ãðàáèë íî÷üþ ìàãàçèí, íî èõ çàìåòèëè ïîëèöåéñêèå. Äæî óáåæàë, à Âèòî íå óñïåë.  èòîãå åãî àðåñòîâàëè, íî âìåñòî òþðüìû îòïðàâèëè íà âîéíó — êàê ðàç øåë 1943 ãîä.
 1945 ãîäó Âèòî ïîëó÷èë ðàíåíèå è åãî îòïóñòèëè äîìîé íà ïîáûâêó. Íà âîêçàëå åãî âñòðåòèë Äæî. Îí ïîõâàñòàëñÿ, ÷òî çà âðåìÿ îòñóòñòâèÿ Âèòî, óñïåë ïðîáèòüñÿ â êðèìèíàëüíûõ êðóãàõ è îáçàâåñòèñü íóæíûìè ñâÿçÿìè. Äæî ñêàçàë, ÷òî Âèòî áîëüøå íå ïðèäåòñÿ âîçâðàùàòüñÿ íà ôðîíò òàê êàê îí âñå óëàäèò.
Ïðèáûâ äîìîé, Âèòî óçíàë, ÷òî åãî ñåìüÿ äîëæíà 2000 äîëëàðîâ ðîñòîâùèêó. Äîëã çàíÿë, íûíå ïîêîéíûé, îòåö. Òàê êàê áûñòðî ðàçäîáûòü òàêóþ ñóììó ìîã òîëüêî Äæî, Âèòî îáðàòèëñÿ ê íåìó. Äåíüãè çàðàáîòàòü è ïðàâäà óäàëîñü äîñòàòî÷íî áûñòðî, ïîýòîìó Âèòî âòÿíóëñÿ è ñòàë ïàðòíåðîì Äæî.  äàëüíåéøåì ãåðîè ñòàðàþòñÿ ïîñòðîèòü ñâîþ êàðüåðó â êðèìèíàëüíîì ìèðå Ýìïàéð-Áýé, ÷òîáû ïîïàñòü â îäíó èç ìàôèîçíûõ ñåìåé, çàâîäÿò íîâûå çíàêîìñòâà, à òàêæå ïûòàþòñÿ îòêðûòü ñîáñòâåííûé áèçíåñ.
Èãðîâîé ïðîöåññ Mafia 2 â öåëîì ïîõîæ íà ïåðâóþ èãðó ôðàí÷àéçà: ãåðîé âîäèò àâòîìîáèëè (íàïîìèíàþùèå ðåàëüíûå ìîäåëè 40-50-õ ãîäîâ), ïåðåìåùàåòñÿ ïî óðîâíÿì, ðàçãîâàðèâàåò ñ ñþæåòíûìè ïåðñîíàæàìè è ó÷àñòâóåò â ïåðåñòðåëêàõ.
Ïîäîáíî Grand Theft Auto, âî âðåìÿ åçäû ïî ãîðîäó ïðîèñõîäèò ñìåíà äíÿ è íî÷è, à òàêæå ïîãîäû. Ñàì ñþæåò ïðîèñõîäèò â ðàçíûå ãîäû ñåðåäèíû XX âåêà è â ðàçíûå ñåçîíû, è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì èçìåíÿåòñÿ îêðóæåíèå: çèìîé æèòåëè îäåâàþòñÿ òåïëåå, íà óëèöàõ ëåæèò ñíåã, à äîðîãè ñòàíîâÿòñÿ ñêîëüçêèìè, ÷òî ñåðüåçíî âëèÿåò íà âîæäåíèå. Òåì íå ìåíåå êàæäàÿ èç ñþæåòíûõ ìèññèé ïðîèñõîäèò â çàðàíåå îïðåäåëåííîå âðåìÿ ñóòîê, ïîãîäó è âðåìÿ ãîäà.
Òàêæå êàê è â ïåðâîé ÷àñòè, â Mafia 2 ìîæíî ïîëó÷èòü øòðàô çà íåîñòîðîæíîå âîæäåíèå èëè ïðîåçä íà êðàñíûé. Ïîëèöèþ ìîæíî ïîïûòàòüñÿ ïîäêóïèòü èëè îêàçàòü ñîïðîòèâëåíèå.  òàêîì ñëó÷àå íå èçáåæàòü ïîãîíè è äàæå ïåðåñòðåëêè. Îäíàêî, â îòëè÷èå îò ïðåäûäóùåé èãðû ñåðèè, îòîðâàòüñÿ äîñòàòî÷íî ïðîñòî.