Когда герою исполняется 19 лет, его отец, Джеймс, совершает побег из Убежища 101. Амата, разбудив Путника, говорит ему, что пора бежать, так как люди её отца могут убить главного героя, ведь его считают причастным к побегу отца. Главный герой бежит из Убежища вслед за ним. После того, как герой покидает Убежище 101, его основной задачей становятся поиски отца. Проследовав в Ривет-Сити, Путник узнаёт от доктора Ли, что его родители, Кэтрин и Джеймс, будучи учёными-энтузиастами, работали над проектом «Чистота», но после рождения ребёнка и смерти жены Джеймс покидает проект, поселившись со своим отпрыском в Убежище 101. Даже находясь в Убежище, отец пытался путём исследований и анализа найти способы одновременной очистки миллионов кубометров воды. Теперь дальнейшее будущее Вашингтона и всей Столичной Пустоши зависит от Путника. Основные события происходят в 2277 году, спустя 200 лет после ядерной войны и около 30 лет после событий Fallout 2, на месте бывшего Вашингтона и округа Колумбия, ныне известных как Столичная Пустошь. По сравнению с пустошами Западного побережья Столичная очень мала, однако насыщена примечательными объектами и населёнными пунктами. В игре есть ряд примечательных строений — как вымышленных, существующих в рамках вселенной Fallout (завод «Ядер-кола», автомобильный завод «Крайслус», Анкориджский мемориал), так и реальных архитектурных памятников (Монумент Вашингтона, Мемориал Линкольна, Капитолий, Пентагон, Белый Дом), частично разрушенных во время Великой войны.
Столичная Пустошь стала местом выживания и ареной борьбы различных группировок, начиная от простых жителей небольших городков (некоторые насчитывают порой не более десятка жителей) и беспринципных рейдеров, грозных супермутантов и диких гулей, и заканчивая организованными группировками, такими, как компания «Коготь», работорговцы, Братство Стали и отколовшиеся от них Изгои, а также небезызвестный Анклав (до определённого этапа прохождения сюжетной линии его основные силы не появляются, о его существовании можно узнать лишь из передач по радио, или столкнувшись с агрессивными солдатами и неагрессивными к главному герою роботами этой организации). Стороны ведут непрерывную войну между собой за каждый стратегически важный объект.
Немаловажная роль отводится Вашингтонскому метро, через опасные туннели которого Путнику придётся пробираться в случае, когда путешествие по поверхности невозможно.
