По итогам подписания мирного договора русские могут жить в Америке и свободно и безнаказанно делать что угодно. Правительство обращается к Генералу, бывшему Полковнику отряда «Призрачные Волки» за помощью против русской мафии, которая процветает в Америке на протяжении 4-х лет. Он создаёт организацию «50 благословений», которая нанимает различных убийц на выполнение их заданий по зачистке русских штабов, выставляя эти атаки как нападения бандитов, которые сами подписываются на данную работу и не могут просто так выйти. Помимо Джекета и Байкера в состав работников организации входят националист Джейк и Рихтер. Джейк погибает во время зачистки очередного штаба русской мафии, но если ему удастся избежать этой участи, его чуть позже ликвидирует агент «50 благословений», чтобы обезопасить секретность организации (данный вариант развития событий не является каноническим).
После событий первой части Джекета арестовывают правоохранительные органы. В суде Джекет утверждает, что на убийства его подталкивала русская мафия, тем самым сбивая расследование, поскольку он единственный знал, что на самом деле он работал на Генерала. Многие воспринимают его кровавые похождения как героизм, среди них — «Фанаты», группа из пяти человек, бывшие участники военных действий на Гавайях. Писатель Эван пишет книгу про похождения Джекета, собирая улики от своего друга детектива Мэнни Пардо. По мотивам данных убийств снимается фильм «Полуночное Животное» с актёром Мартином Брауном в главной роли. После убийства босса русской мафии её возглавляет его Сын, который пытается вернуть лидерскую позицию мафии, уничтожая Колумбийский Картель.
Большинство из персонажей погибают во время событий данной части. Мартин Браун был убит во время съёмок фильма пистолетом с реальными патронами. Один из наемников русской мафии был убит Фанатами после того, как он покинул мафию, его бросила девушка, а сам он принял наркотики производства мафии. Фанаты штурмуют один из штабов русской мафии, однако все погибают от рук Сына. Позже выясняется, что Сын во время штурма сам употребил новый продукт мафии, после чего в мощном наркотическом приходе срывается с крыши, убив 4 Фанатов и нескольких своих людей. Тони, единственный выживший, стаскивает тела Марка и Кори в комнату, но впоследствии детектив Пардо убивает его. Каждый из них перед смертью встречает Ричарда — галлюцинацию в форме человека в маске петуха, который говорит всем, что их действия приведут их к смерти, однако герои не придают этому значения. Все герои, так или иначе пережившие события игры, уничтожены в результате финальных действий, что ставит точку в сюжете Hotline Miami.
Среди прочего, писатель Эван связывается с Рихтером, который собирается скрыться от «50 благословений» на Гавайях и просит Эвана оплатить билет его матери в обмен на его историю. Выясняется, что организация принудила его выполнять эти убийства, угрожая убить его пожилую и больную мать. После убийства нынешней девушки Джекета по приказу организации Рихтера сажают в тюрьму, к нему присылают агента ликвидировать его, но Рихтер убивает его, а позже во время бунта сбегает под прикрытием полицейского. Детектив Пардо расследует загадочные убийства неизвестного «Мясника Майами», который не оставляет улик на месте преступлений; детектив также использует своё положение, чтобы убивать различные группы преступников. Однако позже ему снится кошмар, где его раскрывает, пытается арестовать и убивает полиция, доказывая факт, что Пардо и есть «Мясник Майами», который своими убийствами хочет привлечь внимание и добиться славы. После кошмара Пардо баррикадируется в доме в надежде скрыть свою причастность к преступлениям. Попытки Эвана написать книгу о Джекете омрачаются, когда его семья может развалиться из-за его пристрастия к работе над книгой; то же самое подтверждает Ричард в галлюцинации, который также объясняет, что его книга не будет иметь значения. Игрок может сделать выбор: либо продолжить дописывать книгу, либо воссоединиться с семьей.
В конце игры, на Гавайях, Рихтер со своей матерью смотрят экстренный репортаж с места убийства президентов США и СССР, предположительно убитых киллерами из организации. Появляется Ричард, который говорит Рихтеру, что последующие события нельзя изменить, и Рихтер соглашается. СССР распознают убийство президента как акт агрессии и сбрасывает ядерные бомбы на Гавайи и Майами. Все оставшиеся герои погибают. Последняя сцена показывает заключённого Джекета перед взрывом.
При неканоничном развитии сюжета Эван находит на мёртвом теле Джейка дискету с предположительным адресом «50 благословений» и, придя на место, находит Ричарда и киллеров организации, которые просят героя уйти, и Эван подчиняется. Эта миссия оставляет после себя очень много неясностей и вопросов.