Äåéñòâèå èãðû ïðîèñõîäèò â 1992 ãîäó, âî âðåìåíà ðàñöâåòà ïðåñòóïíîñòè â ìåãàïîëèñàõ Êàëèôîðíèè. Èãðîê óïðàâëÿåò ãëàâíûì ãåðîåì Êàðëîì Äæîíñîíîì ïî êëè÷êå Ñè-Äæåé, àôðîàìåðèêàíöåì â âîçðàñòå îêîëî 25 ëåò. Ñè-Äæåé âåðíóëñÿ â Ëîñ-Ñàíòîñ ïîñëå ïÿòè ëåò æèçíè â Ëèáåðòè-Ñèòè. Îí óåõàë èç Ëîñ-Ñàíòîñà â 1987 ãîäó èç-çà ñìåðòè ñâîåãî ìëàäøåãî áðàòà Áðàéàíà, â êîòîðîé åãî âèíèë ñòàðøèé áðàò Øîí Äæîíñîí ïî êëè÷êå Ñâèò.  ãîðîä îí ïðèåõàë íà ïîõîðîíû ñâîåé ìàòåðè, Áåâåðëè Äæîíñîí. Îíà áûëà óáèòà âðàãàìè Ñâèòà âî âðåìÿ äðàéâ-áàÿ.
Íà ïóòè äîìîé Ñè-Äæåÿ çàäåðæèâàåò îôèöåð ïîëèöèè Ëîñ-Ñàíòîñà Ôðýíê Òåíïåííè, ãëàâà ïîäðàçäåëåíèÿ ïî ñïåöèàëüíûì îïåðàöèÿì C.R.A.S.H. (Community Resources Against Street Hoodlums — Äåïàðòàìåíò ïî áîðüáå ñ îðãàíèçîâàííîé ïðåñòóïíîñòüþ). Òåíïåííè îáâèíÿåò Ñè-Äæåÿ â óáèéñòâå äðóãîãî ÷ëåíà C.R.A.S.H., îôèöåðà Ðàëüôà Ïåíäåëáåðè, êîòîðîãî ñàì æå è óñòðàíèë ïîñëå òîãî, êàê Ïåíäåëáåðè íà÷àë ðàññëåäîâàòü íåçàêîííóþ äåÿòåëüíîñòü Òåíïåííè. Âïîñëåäñòâèè Òåíïåííè è åãî ñîñëóæèâåö Ýääè Ïóëàñêè, øàíòàæèðóÿ Êàðëà ñôàáðèêîâàííûì ïðîòèâ íåãî îáâèíåíèåì, ïðèíóæäàþò åãî ðàáîòàòü íà íèõ, óáèâàÿ ëþäåé, ïðåäñòàâëÿþùèõ óãðîçó äëÿ ïðåñòóïíîé äåÿòåëüíîñòè Òåíïåííè.
Ïîñëå ðàçãîâîðà â ïîëèöåéñêîé ìàøèíå Ñè-Äæåÿ âûáðàñûâàþò â ñàìîì öåíòðå êðèìèíàëüíîãî ðàéîíà, íàõîäÿùåãîñÿ ïîä êîíòðîëåì àôðîàìåðèêàíñêîé óëè÷íîé áàíäû Ballas. Ïîñêîëüêó Êàðë ïðåäñòàâëÿåò áàíäó ñâîåãî ðîäíîãî ðàéîíà Ãàíòîí, «Orange Grove Street», ÿâëÿþùóþñÿ ÷àñòüþ ïðåñòóïíîãî àëüÿíñà «Grove Street Families», ãàíãñòåðû Ballas ÿâëÿþòñÿ åãî âðàãàìè.
Ñàí-Àíäðåàñ çàíèìàåò 36 êì?, ÷òî ïî÷òè â ÷åòûðå ðàçà áîëüøå Âàéñ-Ñèòè, è â ïÿòü ðàç — Ëèáåðòè-Ñèòè â Grand Theft Auto III.
Grand Theft Auto: San Andreas ñòàëà ñàìîé ïðîäàâàåìîé âèäåîèãðîé 2004 ãîäà, ïîáèâ ðåêîðäû êàê âñåãäà)
