Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсоном по кличке Си-Джей, афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон Джонсон по кличке Свит. В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая.
На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни, глава подразделения по специальным операциям C.R.A.S.H. (Community Resources Against Street Hoodlums — Департамент по борьбе с организованной преступностью). Тенпенни обвиняет Си-Джея в убийстве другого члена C.R.A.S.H., офицера Ральфа Пенделбери, которого сам же и устранил после того, как Пенделбери начал расследовать незаконную деятельность Тенпенни. Впоследствии Тенпенни и его сослуживец Эдди Пуласки, шантажируя Карла сфабрикованным против него обвинением, принуждают его работать на них, убивая людей, представляющих угрозу для преступной деятельности Тенпенни.
После разговора в полицейской машине Си-Джея выбрасывают в самом центре криминального района, находящегося под контролем афроамериканской уличной банды Ballas. Поскольку Карл представляет банду своего родного района Гантон, «Orange Grove Street», являющуюся частью преступного альянса «Grove Street Families», гангстеры Ballas являются его врагами.
Сан-Андреас занимает 36 км?, что почти в четыре раза больше Вайс-Сити, и в пять раз — Либерти-Сити в Grand Theft Auto III.
Grand Theft Auto: San Andreas стала самой продаваемой видеоигрой 2004 года, побив рекорды как всегда)